Reprogramación celular en vivo ¡Hasta la pluripotencia y más allá!

El proceso de reprogramación celular a célula madre de pluripotencia inducida (iPS) supuso un enorme salto en nuestra visión de la plasticidad celular y puso en nuestras manos una poderosísima herramienta con la que plantear una terapia celular cada vez más cercana, para devastadoras enfermedades que carecen en la actualidad de cura. Por ello, el japonés Shinya Yamanaka, autor de la investigación que llevó a este descubrimiento, recibió en 2012 el Premio Nobel en Medicina o Fisiología.

Desde la descripción en 2006 por el grupo de Yamanaka de la tecnología capaz de revertir el estado de diferenciación celular en una placa de cultivo de laboratorio, son miles los laboratorios de todo el mundo que se lanzaron a reproducir, ampliar y modificar esta tecnología. El objetivo es doble: entender mejor el proceso y hacerlo más eficiente y seguro; e intentar conseguir utilizar este sistema como base de la terapia celular.

En tan pocos años como han discurrido desde la descripción de la obtención de las primeras células iPS, los logros que se han producido son múltiples. Por supuesto en el camino han surgido problemas, algunos cuestionaron la potencialidad de estas células; pero tras estos primeros años el veredicto es claramente favorable.

María Abad, investigadora postdoctoral del CNIO, primera autora del trabajo

María Abad, investigadora postdoctoral del CNIO, primera autora del trabajo

Ahora nos llega un paso más adelante en este prometedor campo, y se trata de un paso muy interesante y espectacular. El grupo del CNIO dirigido por Manolo Serrano (al que tuve el privilegio de pertenecer) y con el trabajo experimental de María Abad (con la que tengo la suerte de compartir amistad), han conseguido demostrar que este proceso de reprogramación celular se puede realizar dentro de un organismo vivo, alejado de la placa de cultivo. Para ello, María generó un ratón modificado genéticamente (i4F) para que expresase los 4 factores necesarios para inducir este proceso de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc); pero de manera que la expresión de estos factores fuese inducible, es decir, pudiese ser encendida y apagada a voluntad.

Lo que los investigadores observaron es que, efectivamente, la inducción de los factores de reprogramación en vivo es capaz de producir la reversión del estado celular desde célula somática diferenciada hasta formar células iPS pluripotentes.

Cuando María extrajo estas células i4F a partir de la sangre de los animales y las puso en cultivo, comparó sus características y su comportamiento con las células iPS generadas de manera habitual, o con verdaderas células madre embrionarias, ES. Sorprendentemente, las células i4F reprogramadas en vivo mostraron unas características mucho cercanas a las verdaderas ES que las iPS generadas en placas de cultivo.

Pero es que además, estas i4F generadas en vivo mostraron unas características aún más primitivas que las propias ES. Es decir, en ellas la reversión de la diferenciación celular fue tan grande que llegaron a un estado incluso anterior al de célula pluripotente ES, llegaron a un estado totipotente. Esta conclusión se obtiene del hecho de que las células i4F generadas en vivo son capaces de dar lugar a todos los tipos celulares del embrión, los mismos que se derivan de las células ES, pero también al trofoblasto, que será en el embrión el que origine la placenta y al que las propias células ES no son capaces de contribuir.

Una de las conclusiones esperanzadoras que se pueden obtener de este estudio es que el proceso de reprogramación es posible en vivo. Este descubrimiento abre por tanto la posibilidad de utilizar esta tecnología para manipular células que forman parte de un tejido dañado en el organismo, con el objetivo de crear células madre en el sitio del daño que pudieran contribuir a la reparación del defecto.

Sin duda, aún estamos muy lejos de esa posible aplicación, pero si un día es posible será gracias a este tipo de trabajos esenciales en el avance de este apasionante campo de investigación.

En este esquema se muestra la evolución durante el desarrollo embrionario, desde las fases iniciales una vez fecundado el “cigoto”; pasando por la fase de “mórula” compuesta por células totipotentes; y hasta la etapa en la que sucede la primera diferenciación celular, el “blastocisto”. En el blastocisto podemos ver células que forman la “masa celular interna” y que serán capaces de desarrollarse en todas las células del embrión; y una capa de células que lo rodea y que se denomina “trofoblasto”, encargado de contribuir a la formación de la placenta. Las células extraídas de la masa celular interna y puestas en cultivo son las conocidas células madre embrionarias, ES (1). Las células somáticas obtenidas de un organismo adulto pueden ser devueltas al estado pluripotente mediante la introducción de los factores de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) (2). En este nuevo trabajo, se muestra cómo se pueden obtener células totipotentes a partir de un ratón transgénico que expresa los factores de reprogramación en vivo (3).

En este esquema se muestra la evolución durante el desarrollo embrionario, desde las fases iniciales una vez fecundado el “cigoto”; pasando por la fase de “mórula” compuesta por células totipotentes; y hasta la etapa en la que sucede la primera diferenciación celular, el “blastocisto”. En el blastocisto podemos ver células que forman la “masa celular interna” y que serán capaces de desarrollarse en todas las células del embrión; y una capa de células que lo rodea y que se denomina “trofoblasto”, encargado de contribuir a la formación de la placenta. Las células extraídas de la masa celular interna y puestas en cultivo son las conocidas células madre embrionarias, ES (1). Las células somáticas obtenidas de un organismo adulto pueden ser devueltas al estado pluripotente mediante la introducción de los factores de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) (2). En este nuevo trabajo, se muestra cómo se pueden obtener células totipotentes a partir de un ratón transgénico que expresa los factores de reprogramación en vivo (3).

Referencia original:

María Abad, Lluc Mosteiro, Cristina Pantoja, Marta Cañamero, Teresa Rayón, Inmaculada Ors, Osvaldo Graña, Diego Megías, Orlando Domínguez, Dolores Martínez, Miguel Manzanares, Sagrario Ortega, Manuel Serrano. Reprogramming in vivo produces teratomas and iPSCs with totipotency features. Nature. 2013. Septiembre 11.

This entry was posted in Uncategorized. Bookmark the permalink.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>