El agotamiento de las células madre adultas, causa del envejecimiento

November 5, 2018 in Uncategorized by admin

Este verano nos llegó la noticia de la aceptación de un trabajo que habíamos enviado a publicar en la revista Aging Cell, la de mayor impacto en el área de la investigación en envejecimiento. Os contamos aquí de qué va ese artículo.

El envejecimiento se caracteriza por un declive generalizado en las funcionesde nuestros órganos y tejidos con el paso del tiempo. Según vamos acumulando años, todos experimentamos los rigores de la edad en forma de pérdida de las capacidades que recordamos de nuestra juventud. No poseemos la misma vitalidad, no nos recuperamos igual de bien, no alcanzamos a desarrollar las mismas funciones.

Comprender cuál es la causa que está en el origen del envejecimientoes una búsqueda ancestral en la humanidad porque detrás viene la promesa de desarrollar una estrategia que nos permita retrasar la aparición de los síntomas de la vejez. Una de las causas propuesta actualmente por los expertos en la investigación biomédica del envejecimiento es el agotamiento de las células madre adultas.

Hoy en día sabemos que en todos nuestros órganos y tejidos existe una pequeña población de células especiales encargadas de mantener la funcionalidad plena de los mismos. Estas células son las denominadas células madre adultas. A diferencia de las células madre embrionarias, las adultas no son pluripotentes, es decir, no son capaces de convertirse en cualquier tipo celular especializado en realizar alguna de las múltiples tareas de las células de un organismo (almacenar nuestros recuerdos, contraerse coordinadamente, absorber nutrientes, etc.); pero sí son capaces de dar lugar a todos los tipos celulares que conforman un tejido concreto. Por ello se dice que son multipotentes.

Este pequeño grupo de células madre adultas residen en localizaciones específicas y tienen una biología especial que les permite permanecer activas a lo largo de toda la vida de un organismo para dar lugar a nuevas células hijasque se encarguen de las distintas labores. Sin embargo, parece que estas células solo permanecen activas hasta que alcanzamos una edad avanzada lo que explicaría ese declive funcional que define al envejecimiento.

Para comprobar esta teoría, nuestro laboratorio, junto con el grupo que dirige Anxo Vidal, del CIMUS de la USC, desarrollamos un modelo animal en el que es posible eliminar selectivamente algunas de estas células madre adultas, lo que obliga a las células madre restantes a hacer un esfuerzo extra para reemplazar a las ausentes. El truco genético que utilizamos consistió en acoplar la expresión de un gen “suicida” a la expresión de un gen marcador de muchas poblaciones de células madre adultas, el gen Sox2.

Cuando Jéssica Vilas, primera firmante del trabajo que forma parte de su tesis doctoral, observó al cabo tan solo de un año a los ratones tratados para inducir la muerte de células madre adultas pudo comprobar que los animales tenían el pelo blanco y una pronunciada curvatura de su columna, características típicas de animales envejecidos. Un análisis más detallado de los tejidos de estos animales reveló que sus órganos expresaban características y marcadores propios del estado de envejecimiento.

Una de las sorpresas con las que nos encontramos es que la eliminación de esta población de células madre adultas de varios tejidos que expresan Sox2 provocó el envejecimiento incluso en tejidos en los que sus células madre no necesitan Sox2. La forma en la que explicamos este resultado es que la disminución en la actividad de grupos de células madre de varios tejidos induce una respuesta que se extiende por todo el organismo y que provoca un envejecimiento general coordinado.

Con anterioridad, habíamos descrito el papel fundamental que las células madre adultas que expresan Sox2 tienen en el desarrollo de algunos tipos de cáncer. En este caso, eliminar esta población celular tiene efectos beneficiosos impidiendo o retrasando la formación de tumores, lo que pone de manifiesto la intrincada relación entre el cáncer y el envejecimiento y expone las dificultades que tendrían terapias antitumorales dirigidas frente a las células madre adultas.

En el trabajo, además de Jéssica Vilas y Manuel Collado, también han participado Sabela Da Silva y Alba Ferreirós de nuestro grupo del IDIS, Carmen Carneiro y Anxo Vidal del CIMUS de la USC, Miguel González Barcia del Hospital Clínico de Santiago, y Tomás García Caballero del mismo hospital y de la USC, todos ellos miembros del IDIS. Además, Patricia González, María Gómez y Sagrario Ortega del CNIO de Madrid, y Manuel Serrano del IRB de Barcelona.

 

Referencias bibliográficas:

Vilas JM, Carneiro C, Da Silva-Álvarez S, Ferreirós A, González P, Gómez M, Ortega S, Serrano M, García-Caballero T, González-Barcia M, Vidal A, Collado M. Adult Sox2+ stem cell exhaustion in mice results in cellular senescence and premature aging. Aging Cell. 2018 Oct;17(5):e12834. doi: 10.1111/acel.12834. Epub 2018 Aug 20. PubMed PMID: 30129215; PubMed Central PMCID: PMC6156495.

Vilas JM, Ferreirós A, Carneiro C, Morey L, Da Silva-Álvarez S, Fernandes T, Abad M, Di Croce L, García-Caballero T, Serrano M, Rivas C, Vidal A, Collado M. Transcriptional regulation of Sox2 by the retinoblastoma family of pocket proteins. Oncotarget. 2015 Feb 20;6(5):2992-3002. PubMed PMID: 25576924; PubMed Central PMCID: PMC4413632.

Li H, Collado M, Villasante A, Matheu A, Lynch CJ, Cañamero M, Rizzoti K, Carneiro C, Martínez G, Vidal A, Lovell-Badge R, Serrano M. p27(Kip1) directly represses Sox2 during embryonic stem cell differentiation. Cell Stem Cell. 2012 Dec 7;11(6):845-52. doi: 10.1016/j.stem.2012.09.014. PubMed PMID: 23217425; PubMed Central PMCID: PMC3549496.